2012-04-09
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分析儀器3Q驗證概論
分析儀器的3Q驗證并不是一個新的課題，但由于長久以來，國內制藥界普遍對于產品品質系統的輕忽，導致我們對于各項認證的內含，亦感到相當陌生與疑惑，本文將對分析儀器的各項驗證作概略性的介紹，并提出關鍵性的策略，供藥界先進參考。
概述
嚴格說來，藥品在制造生產的過程當中均需透過層層嚴密的確認，來證實藥品的安全性及其品質確實有效、可靠，而欲達到這樣的目的，就必須對各種生產有關的事項，作一連串符合科學性的評鑒，包括各種儀器、分析方法、支援系統與制造過程的驗證等，而我們將這些過程統稱為確效（Validation）。換句話說確效是對產品的各項相關事項作出科學性的評價及書面記錄的過程，因此儀器的驗證只是確效作業中的一環，其目的是保證儀器在使用的過程當中，符合原設計的要求并達到原擬的目的，亦即產生可信賴的量測結果。
欲達到上述的要求，我們就必須設計出一套審慎周密的驗證（Qualification）計劃及有效的測試（Test）方法；但首先我們要強調的是，驗證與測試并不相同，驗證是著重于評鑒系統是否按預期的功能運行，它的重點在于核對文件是否完整正確，而測試則是指對系統中誤差的鑒定，重點在于評估預測值與實際結果的差異。因此我們可以說驗證包含測試；而一套完整的儀器驗證計劃書通常包含三個部分，亦即我們所熟悉的：安裝驗證IQ、操作驗證OQ及性能驗證PQ。
儀器驗證的內含
在使用者的層階，合理的儀器驗證應包含上述三個的進程，但實際上儀器在出廠前，還必須歷經所謂的設計及開發驗證DQ（Design and Development Qualification）才能真正算是通過合格的儀器測試，如表1所示：
表1、4Q關系表
設計
----→ 安裝
----→ 調整
----→ 開機
----→ 使用
----→
Design and
Development
Qualification
（DQ）
設計及開發驗證 Installation
Qualification
（IQ）
安裝驗證 Operational
Qualification
（OQ）
操作驗證 Performance
Qualification
（PQ）
性能驗證
因此，我們很清楚的從上圖中，區分出整個確效的三個階段，DQ部分*是儀器供應商的工作，而IQ／OQ則必須由供應商與使用者共同來參與,至于PQ則應由使用者來完成，而且執行的順序不能顛倒。
IQ／OQ階段
為什么有此區別呢？首先我們要了解IQzui主要的內容包括：儀器的各種相關文件及其安裝環境的確認；唯有在確立儀器的身份，并且于限制的條件下，給予適當的安裝，儀器才能夠被操作使用，而這些確認的動作，都應由供應商與使用者共同來參與，zui后在儀器安裝完畢時，負責的供應商會對儀器作現場安裝后的測試，經與原設計規格比對后吻合，并開具測試報告，以作為IQ的zui后一份文件，并同時表示儀器可以進入OQ的確認階段，往后若儀器的位置沒有移動，則安裝完畢的本體部分，原則上不必再進行IQ的驗證。
OQ主要是確認儀器在操作的極限范圍內能作正常的運轉，因此必須選定儀器個別且關鍵的操作群組來作確認，例如個別按鍵及個別控制器等，在確認的過程當中，由儀器供應商指導使用者逐步學習操作被驗證的這臺儀器，這個過程等于就是在教機，當所有的按鍵及控制器驗證完畢后，理論上使用者也應同時學會對儀器的操作，并對于儀器的各項操作限制有了整體性的概念，因此OQ的階段仍是要由供應商與使用者來共同完成；當儀器個別操作的部分--確認無誤之后，表示儀器已經進入正式使用的階段，往后必須安排一定的時程對部分OQ的項目，進行例行性驗證，若儀器有移動、維修、更換主組件或增加配件時，則必須對儀器部分OQ作非例行性驗證。
PQ階段
PQ的確認主要是以空機運轉或負載模擬藥品，來確認儀器的整體性能是否正常，為什么要有這一個程序呢？因為即使儀器的個別操作功能均已確認無誤，但是當儀器正式用來進行實驗時，往往可能出現實驗結果與預期狀況有若干差異，并不能*保證整體實驗的結果將正確無誤，其主要的原因在于：實驗結果的呈現，除了儀器表現的因素之外，使用者對于樣品的制備、實驗手法的良窳，以及實驗的方法可行與否等，都足以累積不同的程度的偏差，造成實驗結果的失敗，因此PQ在確認前，必須先執行IQ及OQ的確認（控制變因），而且為保證操作人員對實驗流程及儀器操作的可靠性，PQ必須由使用者獨立來完成，并且當新實驗方法及新的操作者產生時，均必須再作一次PQ的確認；我們將3Q的關系及其驗證的時機列于表2。
表2、各種狀況下儀器驗證之要求
- DQ IQ OQ PQ
采購前 ※ - - -
安裝中 - ※ - -
安裝中 - - ※ ※
操作中 - - 注二 ※
操作中 - 注一 ※ ※
硬體部分更新或增加配件 部分 部分 部分 ※
硬體更新 部分 - ※
硬體更新 注三 部分 注三 ※
遷移設備 - 部分 ※ ※
新操作員更換 - - - ※
新用途 ※ - 注四 ※
注：
一、更換新配件序號不同時
二、依設備之不同而異
三、如更新時附有使用者擬使用之新功能
四、如新用途未經測試確校時
驗證與測試
我們已概略談過各項驗證的內含，并了解在各項驗證中，無論是確認儀器的個別或整體的性能，必須對儀器進行各項測試，誠如前文所述，測試（Test）是指系統中誤差的鑒定，當我們用已知（亦即可回溯）的標準品（Standard）對儀器進行測試時，這個過程就稱之為校正（Calibration），倘若鑒定后的誤差超出容許的范圍，就必須視情況對儀器進行調整的動作，并將原來偏差的部分調回標準的規格，這個過程我們可稱之為標準化（Standardization）。
因此，儀器在驗證的過程中必須作哪些測試，必須選擇什么樣的標準品，就成為相當重要的課題。在各國藥典中，雖然對于分析儀器驗證的項目及其標準，有作部分的建議及規范供使用者遵循；但鑒于藥典的規范多是概念性的指引，對于詳細的驗證程序著墨不多，因此本專刊特別收羅了實驗室中相關分析儀器的確效資料，詳細說明各儀器的驗證程序及其標準品的選擇，讀者可自行參考各篇文章內容。
儀器校正相關規定
實驗室的儀器設備種類相當多，若我們依設備的校正屬性來做分類，可以區分成下列三類，分別敘述于后：
一、需定期校正者：
凡用于制劑及／或制程管制時之量測等事宜，以做為產品放行或向主 管機關送件用之依據者，都屬于這一類的儀器設備；這些設備必須制訂合 理校正的計劃，明訂合理的校正周期，定期以標準品對這些儀器設備進行 測試，并判斷所得到的響應是否正常，加以記錄；而標準品的選定必須是 可回溯的，在校正的動作完成之后，必須在這類儀器上貼上“校正標 ”， 標 上至少應具備以下資訊：
＞zui后一次校正日期
＞招待校正人員簽名
＞目前校正之有效期限
這一類的儀器在實驗室中為數zui多，例如：HPLC、UV／VIS、溶 試驗儀、FTIR、AA、旋光度計、天平、螢光光譜儀、自動滴定儀、崩散度計、磨損度計及烘箱等；這些儀器必須按照既定的校正計劃嚴格執行校正，若發現該儀器有偏離校正容許范圍時，校正者應發出正式之通告，并循標準程序排除障礙。
二、使用前校正者：
本類儀器在使用之前由使用者進行校正，使用者需利用標準品或校正對照標準來核驗這類儀器，并將儀器狀況記錄在實驗室日記中，作為檢品分析的資料之一。此等儀器需貼有“使用前校正”的標簽，值得一提的是，此類儀器設備有些亦需要做定期的校正，并且要有驗證計劃；例如：IR、天平、PH計總有機碳分析儀及電導等都屬于這類的儀器。
三、不需校正者：
在上述兩類儀器設備之外，另一類是屬于不需要校正的；原因是這類儀器設備的用途。不是用來產生數據，以供*檢送資料之用。這些儀器所得之數據將不用在任何用途上，其機體上亦應貼上“不需校正”的標簽，此類儀器包括：加熱盤、磁攪拌盤、微波消化裝置、印表機、振搖器、超音波水浴及渦漩攪拌器等。
建立儀器確效作業系統
從實質面上而論，儀器確效作業系統的建立是迫切需要的，以下我們將對整個儀器確效系統的建立，提供先后順序建議；
1、首先任何一個公司在執行確效計劃的推展之前，必須先確立一個確效負責單位，包括召集人、成員及其相關權責；而儀器的確效只是這個確效專責單位的業務之一，有了明確的組織，才能有確切的作為及責任的歸屬。
2、對全廠的儀器設備分別設定編號、并統計清單。
3、由清單中評估驗證的順序
4、設法從儀器的制造商或提供者處，索取各設備的相關資料，越詳細越好
5、有些儀器設備的驗證，具有較高的技術性，因此可以采行委外校驗的方式，建立委外校驗辦法。
6、著手建立各項儀器設備3Q驗證計劃書
7、建立各項儀器標準確效程序
8、設定合格標準及允差范圍
9、建立確效報告格式表
10、確立再確效或驗證時機及計劃
11、將所有的計劃書、報告格式表設定文件編號或代碼
12、規定檔案管理事項
13、政府主管機關查核事宜
從以上順序我們大概了解，要建立一個完整的儀器確效計劃，資訊的取得是相當重要的，它關系著驗證計劃書的撰寫，以及各允差基準的確立與再驗證時機的認定等，這時候儀器廠商的角色不再只是單純地供應儀器，更需要積極扮演資訊傳媒及技術支援的重要角色；在儀器的銷售上，儀器商除了有義務幫助客戶執行安裝及操作驗證外，必要時應能提供性能驗證的相關技術支援；除此之外，儀器商必須事前對儀器的維修保養，規劃一套完整的計劃及程序，并且提供給客戶參考，這即是所謂的儀器維護驗證（Maintenance Qualification）。
無論是zui基本的安裝、操作及性能等驗證，或是儀器廠商所負責的設計、 發及維護等驗證，當業界在面臨全面技術、品質的提升之際，相信必定極度 相關單位提供技術性的支援，而這樣的需求將不會終止，反而會隨著產業的提升，自動化儀器使用量的暴增，而日益加劇，本刊物即是在這樣的因 產生，希望我們的積極參與能夠提供業界有力的助益。
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